至正十四年，即公元1354年正月，张士诚在高邮建立临时政权，国号大周，改元“天祐”，张士诚自称“诚王”。高邮政权初立，元朝廷又派重兵讨伐张士诚，妄图把新兴政权扼杀在襁褓之中。当年二月，元朝廷任命湖广行省平章政事苟儿为淮南行省平章政事，率兵攻高邮；同年六月，派遣达识贴睦迩攻张士诚；随后又命令江浙行省参知政事佛家闾会同达识贴睦迩攻张士诚。张士诚率领起义军民奋起反抗，元朝廷的地方讨伐军以失败告终。张士诚乘胜追击，扩大了盐民义军在江苏地区的疆土，并牢牢控制了运河，扼断了元朝粮食和赋税北运大都的通道。
虽然张士诚的反元斗争有声有色，但其他各地的起义军在元朝正规军和地主武装的强大攻势下，节节败退，原先占领的城池大部分被元朝军队收复。汉水流域的徐寿辉被迫进入山区隐藏；刘福通的红巾军则被元军封锁在河南境内，全国范围的农民起义斗争暂时进入低潮。
眼见各地义军被镇压下去，而江浙地区又是元朝廷的主要财源，张士诚和他的盐民义军成为元朝统治者的下一个目标。
至正十四年九月，元顺帝钦命右丞相脱脱亲自挂帅征讨张士诚。脱脱是元朝统治者绞杀农民起义军的主要将领。至正十二年八月，脱脱率军攻打徐州芝麻李的红巾军，破城之后，在徐州进行了灭绝人性的大屠杀，红巾军领袖芝麻李罹难。脱脱接到元顺帝的任命后，招集全国各行省的主力军队，并从西域调来大批军队，共计40万人马，号称“百万”，浩浩荡荡杀奔高邮，一路上“旌旗累千里，金鼓震野，出师之盛，未有过之者”。面对元朝正规军的疯狂进攻，张士诚的起义军遭到了前所未有的重创，几次出兵阻击全部失败，只得退守高邮城，脱脱的元军趁机把高邮团团围住。为了防止附近的起义军救援高邮，脱脱又派兵攻占了六合、盐城和兴化等地，高邮城内的张士诚顿时陷入孤军作战的境地。城外，脱脱指挥大军夜以继日攻打高邮；城内，张士诚和盐民义军带领高邮百姓拼死抵抗，双方展开了拉锯大战。随着时间一天天过去，高邮城中盐民义军只剩下几千人，粮食越来越少，弓箭等守城的器械使用殆尽。旷日持久的战事使起义军内部出现了分歧，一些将领主张投降元军或许还会获得一线生机。对于投降的提议，张士诚表示坚决反对，他知道，这个时候投降无疑是自掘坟墓。就在起义军生死存亡之际，战场形势发生了根本性转变，元军的后院“起火”了。
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