朱元璋又分兵攻占浙西，占领湖州、嘉兴、杭州，向东攻入绍兴。当时傀儡皇帝韩林儿已经不明不白地死亡，朱元璋撤销韩林儿的龙凤年号。建立了新的国家，号称吴国，设立宗庙社稷，与元朝分庭抗礼。又命令部下名将徐达等人进逼平江，张士诚在那里固守了数月，因无外援，势单力薄，最后城池陷没，被朱元璋的红巾军士兵活捉，把他送到应天，交朱元璋处置，张士诚被俘后羞愤交加，在监狱中自缢而死。
朱元璋率领红巾军扫荡群雄，所向无敌，方国珍审时度势，率领归顺朱元璋，后来又野心不死，割据称雄，经朱元璋部将汤和、廖永忠等人，率领勇猛的红巾军水陆夹攻，方国珍最后穷途末路，走投无路，只得再次向朱元璋乞求投降。汤和在方国珍归顺应天后不久，生病死亡。
朱元璋为了彻底清除南方地方势力，接连攻取了福州，拔除了永平之敌，杀死了福建平章陈友定，接着进攻广州，降服了广东行省左丞何真，诛杀了海盗首领邵宗愚，南方各郡县相望风归降，连九真、日南、朱崖、儋耳边远诸城，也纷纷交纳印信，请求朱元璋派遣官吏前去统治，对红巾军心悦诚服。
于是南方全部平定，吴国相国李善长等人，接连向朱元璋连表劝进，尊奉吴王朱元璋为皇帝。于是在元顺帝至正二十八年正月初四日，在应天举行隆重登基典礼，国号明，建元洪武。一个出身贫寒的秃头和尚，现在居然做了皇帝，可见天下无难事，只怕有心人。天下只有想不到的事，没有做不到的事。那些开国功臣，个个喜气洋洋，衣帽光鲜，在精心选择的吉日良辰，簇拥着吴王朱元璋，出应天城，先到南郊，祭告天地，由太史官刘基，代读祭祀天地的祝文。祝文中写道：
现在大明洪武元年，纪年戊申，正月壬辰朔，再过四天就是乙亥日，上天的臣子皇帝朱元璋，冒昧地昭告于皇天后土说：我因上天有爱民之德，担当重任，让圣贤事业得以传承，掌管治理国家的大权，抚育亿万民众。过去尧、舜禅让皇位，汤、武吊民伐罪，推翻残暴统治，他们的行为虽然各不相同，他所继承的使命却是完全一致。
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